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LTP ”LONG TERM POTENTATION” e PLASTICITA’ SINAPTICA

Plasticità Sinaptica

Quando si parla di “plasticità” ci si riferisce, di solito, alla particolare proprietà che ha un solido di subire deformazioni di notevole ampiezza che permangono al cessare della sollecitazione che le ha prodotte.

L’impiego scientifico di questo termine ha trovato ovvia collocazione in discipline come la fisica e l’ingegneria con lo scopo di descrivere le proprietà meccaniche tipiche di alcuni materiali. Solo in tempi più recenti il termine “plasticità” ha trovato applicazione anche in campo neurobiologico, con riferimento alla “modificabilità” dimostrata dal sistema nervoso in risposta all’esposizione di determinate “esperienze”. I fenomeni plastici all’interno del sistema nervoso centrale (SNC) rappresentano ormai la necessaria premessa teorica per poter ipotizzare interventi finalizzati a contenere o a superare esiti di patologie anche molto gravi che costituiscono il presupposto fondamentale per la formulazione di qualsiasi intervento riabilitativo. Parallelamente, si è andato sempre più affermando in campo scientifico il concetto che vede la sfera cognitiva collegata a quella motoria.
Studi effettuati sugli animali e sull’uomo hanno confermato che l’esercizio agisce positivamente su diversi aspetti del funzionamento cerebrale, sull’apprendimento e sulla memoria, proteggendo dalla neurodegenerazione e alleviando la depressione.
Il movimento aumenta la plasticità sinaptica, modificando direttamente la struttura della sinapsi e potenziandone la forza, rafforzando allo stesso tempo i sistemi che supportano la plasticità, come il metabolismo e la funzione vascolare.
Queste modificazioni strutturali e funzionali sono state dimostrate in diverse aree cerebrali, ma gli studi più significativi sono stati condotti a livello ippocampale.
 
LTP ”Long Term Potentation”
La plasticità sinaptica è la capacità del sistema nervoso di modificarsi al fine di apprendere, memorizzare nuove informazioni e reagire a eventuali lesioni. I meccanismi responsabili di questi continui cambiamenti vengono ricondotti alla forza delle sinapsi esistenti. Quest’ultime possono essere modificate per periodi che vanno da alcuni millisecondi a diversi mesi. Il glutammato è alla base di cambiamenti di lunga durata della forza sinaptica che possono esser causati da brevi periodi di attività neuronale, e principalmente da due processi detti potenziamento a lungo termine (LTP), che aumenta la forza sinaptica, e depressione a lungo termine (LTD), che la diminuisce.  LTP e LTD sono termini generali che vanno a descrivere la direzione della modificazione dell’efficacia sinaptica. Tali forme di plasticità e vengono mediate da differenti meccanismi di trasduzione del segnale nelle cellule nervose coinvolte.

 

Il glutammato viene rilasciato come trasmettitore in molte sinapsi eccitatorie del sistema nervoso centrale. Esistono diversi tipi di recettori per il glutammato. In Particolare, per quanto riguarda i fenomeni di plasticità sinaptica, svolgono funzioni fondamentali i recettori ionotropici NMDA (agonista del glutammato) e AMPA [1]-[2]. Nella maggior parte delle sinapsi, i recettori AMPA formano canali permeabili al Na+ ed impermeabili al Ca2+. I recettori NMDA sono invece permeabili al Ca2+, ma la loro attività è inibita dagli ioni Mg2+, che vengono intrappolati all’interno del canale ionico. Durante la trasmissione sinaptica di base vengono attivati i recettori AMPA, mentre quelli NMDA risultano bloccati.
L’attivazione dei recettori NMDA è resa possibile dalla depolarizzazione di membrana della spina dendridica determinata da una stimolazione tetanica, che rimuove gli ioni Mg2+ dal canale ionico, permettendo l’entrata degli ioni Ca2+ attraverso il canale NMDA (Fig.1). .
 
Figura 1
 
L’ingresso del calcio all’interno delle spine dendritiche del neurone post sinaptico produce un aumento dell’ampiezza dei potenziali post sinaptici, dunque il potenziamento a lungo termine (LTP)[2].Nello specifico, l’entrata del calcio determina una serie di eventi intracellulari, legati all’attivazione delle protein chinasi (per esempio la protein chinasi A, PKA). Tali proteine, una volta attivate, determinano la fosforilazione del fattore chiave per la trascrizione genica, CREB. Quest’ultimo promuove la trascrizione di numerosi geni specifici, per la trascrizione di nuove proteine e dei geni che codificano il fattore neutrofico BDNF (Brain-Derived-Neutrofic-Factor), che favorisce la sopravvivenza dei neuroni.
Il potenziamento a lungo termine è stato riscontrato in molte vie sinaptiche. L’LTP può richiedere modalità di stimolazione diverse in casi diversi, può decadere con diverso andamento e può implicare meccanismi differenti [3-4].
Il ruolo dei recettori NMDA dell’ippocampo, è quello di indurre l’LTP. Esistono a sua volta, dei recettori agonisti del NMDA che bloccano l’induzione dello stesso. L’LTP non si riduce, se i recettori intervengono, nel momento in cui il processo è stato indotto. [7-8]. 
Le ricerche sull’LTP cominciarono intorno al 1970 in Inghilterra, quando Timothy Bliss e i suoi colleghi scoprirono che una stimolazione elettrica ad alta frequenza di pochi secondi poteva aumentare la trasmissione sinaptica dell’ippocampo di coniglio per giorni o anche per settimane [5].
Molto del lavoro sperimentale sull’LTP si è concentrato sulle connessioni tra le collaterali di Schaffer e i neuroni piramidali della regione CA1. Se si vanno a stimolare elettricamente le collaterali di Schaffer si dà origine a potenziali post sinaptici eccitatori (EPSP) nei neuroni postsinaptici della regione CA1. Se le collaterali di Schaffer ricevono una stimolazione due o tre volte al minuto, l’ampiezza dell’EPSP rimane costante. Se viene mandata una stimolazione tetanica, ovvero un breve treno di impulsi ad alta frequenza sulle stesse collaterali, si ha la generazione dell’LTP: un prolungato aumento dell’ampiezza dell’EPSP.
L’LTP possiede diverse proprietà [6]:
v  È un fenomeno stato-dipendente. Come si è detto precedentemente, la possibilità che l’LTP avvenga è determinato dal grado di depolarizzazione della cellula post sinaptica. Se si stimolano le collaterali con un singolo stimolo in concomitanza con una forte depolarizzazione delle cellule postsinaptiche CA1, aumenta l’ampiezza dell’EPSP. Ciò si verifica solo in un intervallo di 100 millisecondi, dopo la liberazione del neurotrasmettitore presinaptico;
v  Gode di specificità. Quando l’LTP viene indotta dalla stimolazione di una data sinapsi, essa non si verifica in altre sinapsi inattive che si trovano sullo stesso neurone. L’LTP dipende specificatamente dalla terminazione afferente. Questa caratteristica è concomitante con il processo di memorizzazione e di apprendimento: se l’attivazione di un gruppo di sinapsi portasse al potenziamento di tutte le altre sinapsi, comprese quelle inattive, risulterebbe difficile il processo di selezionamento di determinate afferenze;
v  Gode dell’associatività. Come è stato già affrontato, una debole stimolazione non è sufficiente a innescare il potenziamento a lungo termine. Se si attiva una debole stimolazione e contemporaneamente si da luogo anche ad una forte stimolazione ad una via adiacente, si genera l’LTP nelle sinapsi appartenenti ad entrambe le vie. L’associatività è la caratteristica che ha il compito di collegare tra loro le diverse informazioni.
 
Referenze
1)         Casi clinici del substrato anatomico della memoria dichiarative (H.M, N.A, R.B) Neuroscience, 31, 601-603
2)         Madison, D.V., Malenka, R.A. e Nicoll, R.A. Annu. Rev. Neuros, 14, pp 379-397, 1991
3)         Brown, T.H., Kairiss, E.W. e Keenan, C.L., Annu. Rev. Neuroscience, 13, pp 475-551, 1990
4)         Collingridge, G.L., Kehl, S.J e McLennan, H., J. Physiol., 334, pp 33-46, 1983
5)         La nfield, P.W., S.A. 1988, Long-term potentation: From Biophysics to Behaviour. New York, A.R. Liss
6)         Papez, J.W. (1937) A proposed mechanism of emotion. Arch. Neurol, Psychiat 38: 725-743
7)         Muller, D., Joly, M. e Lynch, G., Science, 242, pp 1694-1697, 1988
8)         Bliss, T.V.P (1973) Long-Lasting potentation of synaptic transmission in the dentate area of the anaesthetizeld rabbit following stimulation of perforant path, J. Physiol, 232: 331-356

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